许多人相信，通过多喝牛奶、服用补充剂等方式补充维生素 D 可以预防骨质疏松，降低骨折的发生率。但是，多少的维生素 D 才是“足够的”？

伦敦国王学院（King's College London）遗传流行病学教授 Tim Spector 指出，维生素 D 绝非多多益善。许多新研究证实健康人补充维生素 D 没有益处，而且按现在的观点，它并不是一种维生素，而更像是激素。

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来源 The Conversation

撰文 Tim Spector

翻译 赵晓楠

审校 戚译引

在维生素被发现一个世纪后，我们仍然对其情有独钟，在美国和英国有一半人在服用补充剂。其中“阳光维生素”维生素 D 最受欢迎，它被证实的对人体的好处也最多。包括英国在内的各国政府均表示，维生素 D 对健康有益的证据令人信服，每个成年人一年中至少需要服用这种补充剂六个月。

维生素 D 最初在维多利亚时代被用于治疗城市贫困地区的儿童佝偻病，现在被常规用于预防和治疗脆性骨病（骨质疏松症）和骨折。还有一系列观察性研究认为它和 100 多种常见疾病风险的降低有关，从抑郁症到癌症。

最近，关于维生素 D 对预防骨折是否有益的历史最大规模临床研究发表在《英国医学杂志》（BMJ）上，研究数据来自众多国家的 23 个群体，涵盖了超过 50 万人和大约 18.8 万例骨折。由于维生素 D 水平受到基因的强烈影响，研究人员使用遗传学标记来评估维生素 D 血液水平。这种方法称为孟德尔随机化（Mendelian randomisation），能够避免观察性研究的正常偏差，例如混淆疾病起因和后果，或者受到其他相关健康行为（所谓“混杂因素”）的影响。

研究结果显示，一生中的维生素 D 水平与骨折风险之间并无关联。这项最新研究与政府对公众的建议相矛盾，却与早期大量的临床试验相符。

2014 年，对 31 项维生素 D 补充剂试验的回顾和荟萃分析发现，维生素 D 对所有骨折均无影响。我们对维生素 D 益处的坚定信念很大程度上来自于上世纪 80 年代对疗养院补充剂的研究，这些研究从未经过重复，而且很可能存在缺陷。

在更晚的一项对 50000 多名老年人的 33 项随机试验的荟萃分析中，补充钙或维生素 D 对骨折的发生率没有影响，对提升肌肉力量和运动能力也没有明显的益处。

所以，如果所有的数据都表明维生素 D 不能预防骨折，为什么还要担心那些血液中维生素水平低的人呢？维生素 D 缺乏已成为一种现代流行病，据报道，五分之一的英国和美国人口维生素 D 水平较低，他们真的更容易感染其他疾病和癌症吗?

“维生素 D 缺乏”是个伪命题

关于维生素 D 缺乏的定义还未达成共识。在没有国际标准的情况下，缺乏水平是任意评定的，而且在美国，不同计量单位的使用也造成了混乱。维生素 D 的 “正常”水平为每升血液中 50 到 80 纳摩尔（nmol）不等，但最近的一些研究认为 30 nmol 已经足够。

虽然临床上定义的维生素 D 缺乏（<10 nmol）通常是明确的，但错误地将数百万人贴上维生素 D 缺乏的标签会造成心理压力和过度用药。大多数人认为钙和维生素 D 是安全的，服用越多越好。但是当有研究表明钙补充剂不仅无法预防骨折，还可能导致心脏疾病，我的临床实践也发生了改变。这类补充剂的处方数量也在下降。

维生素 D 是脂溶性的，所以高浓度的维生素 D 可以在体内积聚。虽然补充剂的推荐剂量通常是适中的（10 微克或 400 国际单位（IU）），但是有些人还会摄入鱼肝油胶囊、强化牛奶、橙汁、面包等其他来源的维生素 D，所以会不可避免地过量服用。更令人担忧的是，人们越来越多地在互联网上购买 4000-20000 IU 的高剂量补充剂。

在我的诊所和其他地方，血液中维生素 D 含量过高（超过 100 nmol）的患者已经很常见，过量导致中毒的报道也越来越多。一些随机试验表明，血液中维生素 D 含量高或服用大剂量维生素 D（超过 800 IU）的患者意外增加了摔倒和骨折的风险。维生素 D 绝非安全。

维生素 D 也不应该被建议在其他情况中使用，对 137 种疾病发表的阳性研究都被认为是伪造的。人们普遍认为维生素 D 补充剂可以预防心血管疾病，但荟萃分析和大规模的遗传学孟德尔随机化研究排除了这种可能性。

你可以从食物和阳光中获取足够量的维生素 D。| 来源：Pixabay假性疾病

我们创造了一种伪疾病，并且这一概念得到了维生素公司、患者团体、食品制造商、公共卫生部门和慈善机构的推广。每个人都相信神奇的维生素药片，并觉得“它们正在起作用”。

尽管维生素 D 备受推崇，它在今天其实不应该被称为维生素，因为人体可以在皮肤合成维生素 D，而且它属于一种类固醇前体。（编者注：维生素 D 的活性形式被称为骨化三醇，是一种类固醇激素，在调节血钙与血磷浓度方面有着重要作用。）健康人应该每天从少量阳光中以及鱼、油、蘑菇和乳制品等食物中摄取维生素 D，而不是依赖冒名顶替的药品。

我们还应相信，几千年的演化使我们能够应对冬季维生素 D 水平的自然下降，不会轻易令我们的四肢折断。大约有一半的人每天服用维生素，这样做没有任何益处，而且越来越多的证据显示其有害。世界范围内在加工食品中添加未经控制的维生素的趋势现在受到强烈质疑。

虽然维生素 D 在医学中仍发挥着非常有限的作用，用于治疗严重缺乏或卧床不起的患者，但我们其他人应该避免用这种类固醇来“治疗”这种伪疾病，并养成健康的生活方式、多晒太阳。更重要的是，节省金钱和精力，吃点富含营养的“真正的食物”。

维生素 D （VD）是维持生命所必需的一种脂溶性维生素，属类固醇衍生物，又称“抗佝偻病维生素”或“阳光维生素”。通常情况下，健康的成年男性比女性有更大的骨量、更高的骨密度和更高的骨强度。随着年龄的增长，女性的骨量流失比男性更快，特别是在更年期前后。维生素D补充剂被广泛用于绝经后女性及老年人预防骨质疏松症。

近期，在美国骨骼与矿物质研究协会（ASBMR）2020年会上，来自加拿大Alberta大学的研究人员汇报称：血清VD水平正常的女性过量补充VD，反而加速骨质流失。该研究结果发表在《骨与矿物研究杂志》（Journal of Bone and Mineral Research）杂志上。

Adverse Effects of High‐Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density Are Greater in Females than Maleshttps://doi.org/10.1002/jbmr.4152

该研究纳入311名年龄55-70岁的参与者，基线时参与者均为维生素D充足的健康人（基线时血清25-羟基维生素D（25（OH）D 30-125 nmol/L）），随机分为三个亚组每天补充不同剂量的维生素D（400,4000,10000 IU（安全上限）），持续补充3年。结果发现大剂量的VD补充并不能改善男性或女性的骨骼强度。同时，与每天服用400 IU的女性相比，高浓度VD补充使胫骨和桡骨的总骨矿物质密度（BMD）损失更多，且仅在女性存在该现象。

各治疗组补充维生素D3年内TtBMD（A，B）和CtBMD（C，D）变化的性别差异桡骨（A,C）和胫骨（B,D）都显示了预测值的平均95%CIs女性在左边，男性在右边

圆形，光灰色=400IU组；三角形，中灰色=4000IU组；正方形，黑色=10000IU组TtBMD=总骨密度，CtBMD=皮质骨密度

维生素D补充3年期间，年龄与TtBMD关系的性别差异虚线代表零变化：虚线以上的值显示在TtBMD的增值，虚线以下代表TtBMD的损失浅灰色，男性；深灰色，女性

研究者推测，由于雌激素缺乏导致的皮质内膜重塑增加可能是本研究中观察到的皮质骨丢失的原因。高剂量的维生素D3补充剂可增加转化为活性维生素D代谢物钙化三醇，并可能刺激骨细胞环境中钙化三醇的局部（自分泌）合成。虽然维生素D受体在破骨细胞和破骨细胞中表达，但看来钙三醇对骨吸收的主要作用主要是通过刺激破骨细胞，促进破骨细胞前体的招募和破骨细胞的激活。此外，更年期女性骨质流失较多，但这或许强调了绝经期前后骨质更替的增加加重了高剂量维生素D补充剂的影响。

因此，该研究结果不支持高剂量VD补充剂对骨骼健康的益处，并提出了对女性危害的可能性。

在这项研究中，仅表明补充VD剂量与时间、年龄、性别之间的相关性，没有证据表明体积BMD的变化与骨折风险之间的关系。

事实上，Lancet子刊此前关于补充维生素D的Meta分析结果已表明，补充VD不能预防骨折、跌倒，也不能对骨密度产生有临床意义的影响。

Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinology. doi:10.1016/s2213-8587(18)30265-1Mark J Bolland团队的荟萃研究还表明，VD对总骨折、髋部骨折或跌倒的效果估计均在无效边界或介于无效边界和劣势边界之间。在高剂量与低剂量VD的RCT试验中，以及在使用每天大于800IU剂量的随机对照试验的亚组分析中，结果相似。

也就是说，高剂量和低剂量VD补充的效果没有差异，使用VD补充剂来维持或改善肌肉骨骼健康的理由不充分。

按效果大小排列的试验顺序分析结果

今年4月，一项由丹麦哥本哈根医学院进行的一项大型随机队列研究中结果同样显示，血浆25-羟基维生素D低浓度与骨质疏松性骨折有关，但孟德尔随机分析没有提供证据支持VD在骨质疏松性骨折风险中的因果作用。

?olak, Y., Afzal, S., & Nordestgaard, B. G. (2020). 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Osteoporotic Fractures: Mendelian Randomization Analysis in 2 Large Population-Based Cohorts. Clinical Chemistry. doi:10.1093/clinchem/hvaa049在长达36年的随访中，研究者共观察到包括总骨折、骨质疏松性骨折、髋关节或股骨骨折共35833人。25-羟基维生素D浓度低于正常值的个体总骨折多变量调整危险比均＞1,且浓度越低相应危险比值越大（25-49.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.19）。

一般人群中个体的血浆25-羟基维生素D浓度与全骨折、骨质疏松性骨折和解剖性局部骨折的风险越来越多的证据表明，对于骨骼来说，VD补充剂的益处仅见于治疗维生素D缺乏症。也有证据表明，非常高的间歇性（每月或每年）剂量的VD补充可能是有害的，会增加跌倒或骨折的风险。也就是说，对于VD充足的健康成年人的骨骼质量而言，不支持补充VD剂量远超推荐膳食摄入量对骨骼的益处。

对于普通更年期女性，雌激素的下降会导致骨质流失增加，骨密度下降，骨折风险升高。VD除了在钙和骨骼代谢中发挥众所周知的作用外，还具有重要的影响。维生素D缺乏症与心血管疾病、代谢综合征、2型糖尿病、癌症以及死亡率增加有关。补充VD已被视为预防常见慢性疾病的潜在策略，包括心血管疾病（CVD）和癌症。然而，研究维生素D补充剂对死亡率影响的临床数据仍然没有定论。

今年7月，内分泌和代谢性疾病领域权威杂志《临床内分泌与新陈代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上发表了一篇旨在明确维生素D状况与全因和特定原因致死风险之间的关联的研究文章，该还估计了最佳血清25-羟基维生素D浓度。

Vitamin D status and risk of all-cause and cause-specific mortality in a large cohort: results from the UK Biobank. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi:10.1210/clinem/dgaa432在8.9分位间距为（8.3-9.5）的中位随访期间，发生了10175例死亡，包括CVD引起的1841例死亡（18.1％）和癌症引起的5737例死亡（56.4％）。多元分析揭示了非线性负相关性，对于全因和CVD死亡，死亡风险的降低似乎在60 nmol/L的25（OH）D水平趋于平稳，而对于癌症死亡的降低的风险似乎在45 nmol/L。与25（OH）D浓度低于临界值的受试者相比，高浓度受试者的全因死亡率降低了17％，CVD死亡率降低了23％，癌症死亡率降低11％。

显示25(OH)D浓度与心血管疾病、癌症和其他原因的全因和特因死亡率呈非线性反比关系（所有非线性的P值均<0.0001）。观察到25(OH)D浓度增加死亡率风险降低，所有原因、心血管疾病和其他原因的死亡率最高可达60 nmol/L左右，癌症的死亡率最高可达45 nmol/L左右，超过这个数值就没有进一步降低。

由此可见，较高的25（OH）D浓度与较低的全因、CVD和癌症死亡风险呈非线性关系。45-60 nmol/L的临界值可能是减少早期死亡总体风险的干预目标，但仍要在大型临床试验中进一步确认。

根据2019年中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》，目前国际上通常以血液25-羟基维生素D(25( OH) D)为衡量维生素 D 营养状况的“金标准”，根据该指标与骨健康相关结局的关系，从而明确人群维生素 D 水平的缺乏标准。基于维生素 D 与骨健康的关系，美国内分泌协会在 2011 年将维生素 D 缺乏、不足和充足分别定义为 25 ( OH) D ＜ 50nmol /L，50 ～ 75nmol /L，和≥75nmol /L，而 ＜ 25nmol /L 为严重缺乏。

VD 的安全剂量范围较宽，并且少有长期使用超大剂量VD，因而维生素 D 中毒的报道罕见。生理剂量补充普通VD导致高钙血症的风险很小，因而无须常规监测血钙及尿钙。

VD 的补充有膳食补充及皮肤合成两种选择。皮肤合成需要通过光照，没有特殊风险的健康妇女可以定期暴露在阳光下，每周中午3-4次，不涂防晒霜15分钟，以产生健康的内源性VD水平。膳食补充中优先选择补充含有VD 的食物如深海鱼类和动物肝脏等。但有研究发现在使用富有VD的食物下，依旧出现 32% 的人群VD缺乏，且我国居民日常膳食中富含VD的食物较为缺乏，因此也建议考虑VD膳食营养补充剂。

《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》

根据此前研究结果显示，对于在正常范围内补充VD就是安全的且有益的，关于VD补充推荐剂量以下可作参考。

《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》

对于维生素D缺乏人群，尤其是更年期前后女性及老年人，日常补充维生素D是必要的，对于预防骨质疏松、心血管疾病、癌症等相关疾病有重要作用，但补充剂量是因人而异的， 在不同年龄、性别、地区、生活方式、疾病状况以及遗传背景中维生素D存在差异，因此可以通过定期监测维生素 D 水平来了解，同时有助于更好地调整补充剂量。