维生素 D （VD）是维持生命所必需的一种脂溶性维生素，属类固醇衍生物，又称“抗佝偻病维生素”或“阳光维生素”。通常情况下，健康的成年男性比女性有更大的骨量、更高的骨密度和更高的骨强度。随着年龄的增长，女性的骨量流失比男性更快，特别是在更年期前后。维生素D补充剂被广泛用于绝经后女性及老年人预防骨质疏松症。

近期，在美国骨骼与矿物质研究协会（ASBMR）2020年会上，来自加拿大Alberta大学的研究人员汇报称：血清VD水平正常的女性过量补充VD，反而加速骨质流失。该研究结果发表在《骨与矿物研究杂志》（Journal of Bone and Mineral Research）杂志上。

Adverse Effects of High‐Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density Are Greater in Females than Maleshttps://doi.org/10.1002/jbmr.4152

该研究纳入311名年龄55-70岁的参与者，基线时参与者均为维生素D充足的健康人（基线时血清25-羟基维生素D（25（OH）D 30-125 nmol/L）），随机分为三个亚组每天补充不同剂量的维生素D（400,4000,10000 IU（安全上限）），持续补充3年。结果发现大剂量的VD补充并不能改善男性或女性的骨骼强度。同时，与每天服用400 IU的女性相比，高浓度VD补充使胫骨和桡骨的总骨矿物质密度（BMD）损失更多，且仅在女性存在该现象。

各治疗组补充维生素D3年内TtBMD（A，B）和CtBMD（C，D）变化的性别差异桡骨（A,C）和胫骨（B,D）都显示了预测值的平均95%CIs女性在左边，男性在右边

圆形，光灰色=400IU组；三角形，中灰色=4000IU组；正方形，黑色=10000IU组TtBMD=总骨密度，CtBMD=皮质骨密度

维生素D补充3年期间，年龄与TtBMD关系的性别差异虚线代表零变化：虚线以上的值显示在TtBMD的增值，虚线以下代表TtBMD的损失浅灰色，男性；深灰色，女性

研究者推测，由于雌激素缺乏导致的皮质内膜重塑增加可能是本研究中观察到的皮质骨丢失的原因。高剂量的维生素D3补充剂可增加转化为活性维生素D代谢物钙化三醇，并可能刺激骨细胞环境中钙化三醇的局部（自分泌）合成。虽然维生素D受体在破骨细胞和破骨细胞中表达，但看来钙三醇对骨吸收的主要作用主要是通过刺激破骨细胞，促进破骨细胞前体的招募和破骨细胞的激活。此外，更年期女性骨质流失较多，但这或许强调了绝经期前后骨质更替的增加加重了高剂量维生素D补充剂的影响。

因此，该研究结果不支持高剂量VD补充剂对骨骼健康的益处，并提出了对女性危害的可能性。

在这项研究中，仅表明补充VD剂量与时间、年龄、性别之间的相关性，没有证据表明体积BMD的变化与骨折风险之间的关系。

事实上，Lancet子刊此前关于补充维生素D的Meta分析结果已表明，补充VD不能预防骨折、跌倒，也不能对骨密度产生有临床意义的影响。

Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinology. doi:10.1016/s2213-8587(18)30265-1Mark J Bolland团队的荟萃研究还表明，VD对总骨折、髋部骨折或跌倒的效果估计均在无效边界或介于无效边界和劣势边界之间。在高剂量与低剂量VD的RCT试验中，以及在使用每天大于800IU剂量的随机对照试验的亚组分析中，结果相似。

也就是说，高剂量和低剂量VD补充的效果没有差异，使用VD补充剂来维持或改善肌肉骨骼健康的理由不充分。

按效果大小排列的试验顺序分析结果

今年4月，一项由丹麦哥本哈根医学院进行的一项大型随机队列研究中结果同样显示，血浆25-羟基维生素D低浓度与骨质疏松性骨折有关，但孟德尔随机分析没有提供证据支持VD在骨质疏松性骨折风险中的因果作用。

?olak, Y., Afzal, S., & Nordestgaard, B. G. (2020). 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Osteoporotic Fractures: Mendelian Randomization Analysis in 2 Large Population-Based Cohorts. Clinical Chemistry. doi:10.1093/clinchem/hvaa049在长达36年的随访中，研究者共观察到包括总骨折、骨质疏松性骨折、髋关节或股骨骨折共35833人。25-羟基维生素D浓度低于正常值的个体总骨折多变量调整危险比均＞1,且浓度越低相应危险比值越大（25-49.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.19）。

一般人群中个体的血浆25-羟基维生素D浓度与全骨折、骨质疏松性骨折和解剖性局部骨折的风险越来越多的证据表明，对于骨骼来说，VD补充剂的益处仅见于治疗维生素D缺乏症。也有证据表明，非常高的间歇性（每月或每年）剂量的VD补充可能是有害的，会增加跌倒或骨折的风险。也就是说，对于VD充足的健康成年人的骨骼质量而言，不支持补充VD剂量远超推荐膳食摄入量对骨骼的益处。

对于普通更年期女性，雌激素的下降会导致骨质流失增加，骨密度下降，骨折风险升高。VD除了在钙和骨骼代谢中发挥众所周知的作用外，还具有重要的影响。维生素D缺乏症与心血管疾病、代谢综合征、2型糖尿病、癌症以及死亡率增加有关。补充VD已被视为预防常见慢性疾病的潜在策略，包括心血管疾病（CVD）和癌症。然而，研究维生素D补充剂对死亡率影响的临床数据仍然没有定论。

今年7月，内分泌和代谢性疾病领域权威杂志《临床内分泌与新陈代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上发表了一篇旨在明确维生素D状况与全因和特定原因致死风险之间的关联的研究文章，该还估计了最佳血清25-羟基维生素D浓度。

Vitamin D status and risk of all-cause and cause-specific mortality in a large cohort: results from the UK Biobank. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi:10.1210/clinem/dgaa432在8.9分位间距为（8.3-9.5）的中位随访期间，发生了10175例死亡，包括CVD引起的1841例死亡（18.1％）和癌症引起的5737例死亡（56.4％）。多元分析揭示了非线性负相关性，对于全因和CVD死亡，死亡风险的降低似乎在60 nmol/L的25（OH）D水平趋于平稳，而对于癌症死亡的降低的风险似乎在45 nmol/L。与25（OH）D浓度低于临界值的受试者相比，高浓度受试者的全因死亡率降低了17％，CVD死亡率降低了23％，癌症死亡率降低11％。

显示25(OH)D浓度与心血管疾病、癌症和其他原因的全因和特因死亡率呈非线性反比关系（所有非线性的P值均<0.0001）。观察到25(OH)D浓度增加死亡率风险降低，所有原因、心血管疾病和其他原因的死亡率最高可达60 nmol/L左右，癌症的死亡率最高可达45 nmol/L左右，超过这个数值就没有进一步降低。

由此可见，较高的25（OH）D浓度与较低的全因、CVD和癌症死亡风险呈非线性关系。45-60 nmol/L的临界值可能是减少早期死亡总体风险的干预目标，但仍要在大型临床试验中进一步确认。

根据2019年中国老年保健医学研究会老龄健康服务与标准化分会《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》，目前国际上通常以血液25-羟基维生素D(25( OH) D)为衡量维生素 D 营养状况的“金标准”，根据该指标与骨健康相关结局的关系，从而明确人群维生素 D 水平的缺乏标准。基于维生素 D 与骨健康的关系，美国内分泌协会在 2011 年将维生素 D 缺乏、不足和充足分别定义为 25 ( OH) D ＜ 50nmol /L，50 ～ 75nmol /L，和≥75nmol /L，而 ＜ 25nmol /L 为严重缺乏。

VD 的安全剂量范围较宽，并且少有长期使用超大剂量VD，因而维生素 D 中毒的报道罕见。生理剂量补充普通VD导致高钙血症的风险很小，因而无须常规监测血钙及尿钙。

VD 的补充有膳食补充及皮肤合成两种选择。皮肤合成需要通过光照，没有特殊风险的健康妇女可以定期暴露在阳光下，每周中午3-4次，不涂防晒霜15分钟，以产生健康的内源性VD水平。膳食补充中优先选择补充含有VD 的食物如深海鱼类和动物肝脏等。但有研究发现在使用富有VD的食物下，依旧出现 32% 的人群VD缺乏，且我国居民日常膳食中富含VD的食物较为缺乏，因此也建议考虑VD膳食营养补充剂。

《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》

根据此前研究结果显示，对于在正常范围内补充VD就是安全的且有益的，关于VD补充推荐剂量以下可作参考。

《老年人维生素 D 营养素强化补充规范共识》

对于维生素D缺乏人群，尤其是更年期前后女性及老年人，日常补充维生素D是必要的，对于预防骨质疏松、心血管疾病、癌症等相关疾病有重要作用，但补充剂量是因人而异的， 在不同年龄、性别、地区、生活方式、疾病状况以及遗传背景中维生素D存在差异，因此可以通过定期监测维生素 D 水平来了解，同时有助于更好地调整补充剂量。