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脓毒症是一种由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，是全世界发病率和死亡率的主要原因。几十年来的研究仍未能确定除了抗生素、去除感染灶和支持治疗以外的任何特定的治疗靶点。最近，维生素C已成为治疗脓毒症的潜在药物。脓毒症患者经常存在维生素C缺乏，与口服维生素C相比，静脉注射大剂量维生素C可显著改善和升高血清维生素C水平。维生素C在脓毒症中的生理作用包括可以减轻氧化应激和炎症、改善血管加压素合成、增强免疫细胞功能、改善血管内皮功能和免疫表观遗传修饰的作用。多个临床试验已经证明了维生素C的安全性。最近两项研究也显示了它能够改善死亡率的令人鼓舞的数据。目前，正在进行更大规模的随机对照研究以验证这些发现。随着研究的深入，维生素C有望成为脓毒症的标准疗法，但基于安全性考虑，目前合适作为尝试治疗。

介绍

脓毒症是一种医疗紧急情况，由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症发生率在世界各地医院和重症监护病房持续上升：全球每年约有3100万例脓毒症，造成大约600万人死亡。在美国，估计每年每10万人口发生535例脓毒症，占到2013年美国医院年度支出的230亿美元以上。尽管在重症监护治疗技术方面取得了新的进展，但仍有30-45%的病人住院后因严重脓毒症和脓毒性休克死亡。脓毒症可以影响到每个器官系统而导致发病率和死亡率。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)作为脓毒症最为严重的并发症之一 ，是脓毒症所致肺损伤的一种严重形式。与其他形式的急性肺损伤相比，脓毒症所致肺损伤需要耗费更多的时间进行机械通气，并且具有较高的死亡率。脓毒症不成比例地影响到具有合并症的老年患者，如免疫功能受损和功能状态有限。脓毒症患者最常见的感染源是肺炎，其次是腹腔内和血管内感染。

在脓毒症中，由于活性氧和活性氮自由基的产生导致氧化剂诱导转录因子的激活，这些转录因子驱使炎性细胞因子和趋化因子的高表达。脓毒症期间产生的氧化剂引起内皮功能障碍，损伤内皮层糖萼蛋白以及破坏细胞膜和促进细胞间粘附分子的表达。脓毒症期间，内皮细胞损伤导致微血管屏障功能丧失，导致血管通透性增加。此外，氧化剂诱导表达炎性细胞因子和趋化因子而上调内皮细胞表面粘附分子，导致微血管中性粒细胞和血小板粘附活化。尽管发现了导致组织损伤复杂的多细胞激活途径，但要“治愈”仍然难以确定。开展的临床试验已经纳入超过15000名患者，而随机临床试验费用超过了10亿美元。这些试验针对的是炎症或凝血，如他汀类药物、活化蛋白C和内毒素单克隆抗体，但并不能安全地降低脓毒症死亡率，这表明单一的靶点治疗无法满足脓毒症复杂病理生理学治疗的挑战。总的来说，积累的这些知识强烈地表明，我们需要一种更具“多向性”(即基础广泛)的能阻断多种途径的治疗，以揭开脓毒症治疗的“圣杯”。目前，在21世纪的重症治疗实践中，抗生素、“源头控制”、通过液体管理和血管加压药物来维持血流动力学稳定是脓毒症的主要治疗方法。最近，新的证据表明维生素C可用于治疗脓毒症。

维生素C药理学和生理学

L-抗坏血酸(AA)或维生素C(图1)是一种水溶性维生素，存在于所有水果和蔬菜中，特别是柑橘类水果、青椒、草莓， 西兰花，绿叶和土豆。最初它是在1927年至1930年间由剑桥大学和梅奥诊所的诺贝尔经济学奖获得者阿尔伯特·森特-吉奥吉(Albert Szent-Gyorgyi)从牛肾上分离得到。大多数动物物种在肾脏或肝脏合成维生素C。然而，人类、一些哺乳动物(如大猩猩、猴子、蝙蝠和豚鼠)、鸟类和鱼类已经丧失维生素C合成能力。更具体地讲，这些物种失去了合成L-古洛-γ-内酯氧化酶(GLO)的能力，由它来催化维生素C合成的最后一步：氧化L-G 古洛-1-内酯转化为L-抗坏血酸。人类GLO基因在38到9200万年前由于随机突变而失活。该基因的丧失有利于生存，然而，在人类饮食中具有丰富的维生素C。

维生素C稳态

人体储存约1.5g的维生素C，当储存量下降到0.3g以下时，就会发生坏血病，这相当于血浆浓度小于11umM。正常的血浆维生素C浓度为50~80μM，但组织浓度可以达到毫摩尔水平(唾液除外)。维生素C通过载体蛋白在细胞内移动称为钠依赖维生素C转运蛋白(SVCT)。SVCT有2个亚型-SVCT1和SVCT2，这些亚型为高度保守的糖蛋白，具有12个跨膜结构域。几乎所有的人体组织(包括白细胞和血小板)都表达SVCT2，SVCT1仅由肠上皮细胞(近端曲小管)表达。当口服时，小肠上皮腔根尖膜中的SVCT1(图2)主动将维生素C转运到上皮细胞中。此外，在肠腔内，一种氧化形式的维生素C(脱氢抗坏血酸(DHA)，借助丰富的葡萄糖转运蛋白GLUT转运到肠上皮。更具体地说，GLUT2和GLUT8表达在肠上皮的根尖(腔)膜上，是DHA摄取不可或缺的组成部分。吸收后，水溶性维生素C分子分布在血液中和细胞外。随后组织通过SVCT2转运蛋白(图2)摄取维生素C。红细胞是个例外，由于它们摄取DHA并通过谷胱甘肽还原酶蛋白或谷胱甘肽减少DHA 。最后，维生素C在肾脏自由滤过，并通过SVCT1在近曲肾小管被重吸收。

在病理学上，维生素C缺乏表现为坏血病，但许多疾病状态改变了维生素C的稳态。诸如在心肌梗塞等急性疾病中，维生素C浓度往往很低，例如急性胰腺炎、脓毒症和一般的危重疾病。此外，衰老的人类(基线重疾死亡率较高)需要更多膳食维生素C才能达到预期的抗坏血酸浓度。这些观察在动物研究中得到了证实，显示随着年龄老化SVCT1mRNA表达减少，导致细胞吸收维生素C能力下降。

一项在人类志愿者进行的具有里程碑意义的研究，探索了维生素C吸收的药代动力学。生物利用度是指达到全身循环的药物的百分比(%)，单次口服剂量为200毫克时为100%，但单次剂量为1250毫克时下降到33。这是由于肠道SVCT1转运体在约500~1000mg达到最大饱和(图3)。此外，由于肾脏维生素C排泄的改变，生物利用度不会线性下降。总之，长期、大剂量口服(即每4小时口服3g)的最大峰值血浆浓度为220μM。然而，静脉注射维生素C可以绕过SVCT1诱导的生物利用度的限制，与口服给药相比，可达到70倍的血浆浓度。与口服摄入相比，静脉给药的峰值血浆浓度可达15000uM。关键是要知道大多数早期的试验都不了解维生素C药代动力学的差异，而假设口服所达到的血浆水平与静脉注射相当。

维生素C的多种生理功能

维生素C作为电子供体/还原剂，具有非常多的生理功能。包括具有在众多细胞结构和细胞器中作为多种酶的直接抗氧化特性和辅助因子特性，导致不同的组织和器官系统效应(表1)。

维生素C在脓毒症和ARDS中的作用机制

血浆维生素C浓度低于正常水平在危重病人中很常见，尤其是脓毒症患者。此外，较低的维生素C水平与脓毒症患者较高的器官衰竭发生率和更差结局相关。事实上，血浆维生素C水平非常低，平均为18μm左右，是严重脓毒症患者的一个可预测特征。这是由脓毒症中细胞因子的瀑布样释放所致，从而影响到维生素C吸收的细胞调节。Seno等人的研究显示，存在于脓毒症中的炎症细胞因子，如TNFα和IL-1β，可负性调节内皮细胞SVCT2活性，从而导致细胞内维生素C水平耗竭。此外，在氧化应激和活性氧(ROS)产生增加的严重疾病状态下，体细胞和白细胞周转增加了维生素C的消耗。如图2所示，白细胞与血浆相比，维生素C浓度增加100倍。这些细胞的生产和周转增加导致败脓毒症时维生素C的消耗。

维生素C的诸多生理作用对脓毒症患者来说尤为重要。这主要包括维生素C的抗氧化特性，可清除活性氧，补充人体其他重要的抗氧化剂如维生素E和谷胱甘肽，以及通过支持内源性去甲肾上腺素、多巴胺和加压素的产生而对心血管产生好处。此外，维生素C可防止上皮和内皮屏障丧失，并通过多种途径以增强中性粒细胞功能。此外，维生素C可促进淋巴细胞和中性粒细胞活动，同时减轻中性粒细胞坏死和中性粒细胞NETosis(注：近年来发现的中性粒细胞新的死亡方式)，从而导致多器官功能衰竭。维生素C还可通过调节HIF-1α来调节核细胞对应激和缺氧的反应，通过其去甲基化组蛋白产生NF-κB表观遗传修饰，调节炎症反应和凝血相关基因表达，以多效性方式维持免疫系统和循环细胞因子的稳态(表1)。基于维生素C的重要功能及其在脓毒症状态下被消耗，有理由在严重脓毒症和脓毒性休克的早期阶段使用大剂量静脉维生素C(HDIVC)。

维生素C对脓毒症患者也有作用，特别是在脓毒症诱导的ARDS当中，如图4所示。这些包括增强肺上皮屏障功能，通过表观遗传和转录增强蛋白质通道，以调节肺泡液清除如水通道蛋白5、囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)、上皮钠离子通道(ENaC)和Na+/K+ATP酶。越来越多的证据表明，在脓毒症诱导的ARDS中HDIVC可显著降低循环无细胞游离DNA水平，这与多器官衰竭有关。HDIVC还可显著降低血浆循环syndecan-1，syndecan-1是内皮细胞糖萼的一个组成成分，其水平与严重脓毒症和ARDS患者死亡率密切相关并可预测死亡率。

临床试验

临床上使用维生素C的初始数据来自动物模型。随后几项已完成的临床试验为HDIVC治疗人类脓毒症提供了证据。第一项研究发表于1986年，使用静脉注射维生素C(每6小时静脉给予1000毫克)和抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸、硒和维生素E)治疗16名ARDS患者，对照组为同期接受标准治疗的16名ARDS患者。结果显示，维生素C组死亡率为37%，显著低于标准治疗组的71%(p<0.01)。2014年一项I期试验证明，严重脓毒症患者血浆维生素C水平降低，几乎达到坏血病水平，并且HDIVC在预防基于序贯器官衰竭评分(SOFA)评分的多器官衰竭方面呈剂量依赖效应。连续4天每天接受200mg/kg的HDIVC患者(每6小时服用50mg/kg)，其SOFA评分明显低于安慰剂，甚至低于接受低剂量静脉注射维生素C患者(每6小时服用50mg/kg，持续4天)。在这个试验中，第4天HDIVC组(200mg/kg/d)患者血浆水平高达3000μm。HDIVC治疗的患者还显示出较低的炎症标志物水平（C-反应蛋白和降钙素原）和较低的血栓调节蛋白水平，这些都是内皮损伤的标志物。

2016年，一项比较氢化可的松(每6小时静脉注射50毫克，持续7天或直到ICU出院)、硫胺素(每12小时静脉注射200毫克，持续4天或直到ICU出院)和HDIVC(6000毫克/天，分4次，连续4天或直到ICU出院)治疗94名严重脓毒症和脓毒性休克患者的回顾性前后研究。结果显示，三联疗法的患者和对照组的绝对住院死亡率降低31.9%(分别为8.5%和40.4%)。大约在同一时间进行的一项小型随机对照试验显示，28名脓毒性休克患者接受中等剂量的静脉维生素C(25毫克/千克，每6小时一次，连续3天)，结果表明，静脉注射维生素C的患者死亡率为14.3%，显著低于对照组64.3%。该试验还发现平均去甲肾上腺素剂量、总去甲肾上腺素剂量和总注射时间均显著减少。随后针对上述三项研究的荟萃分析发现，静脉注射维生素C具有显著的益处，可以“显著降低”死亡率和加压素使用时间。

迄今为止已完成的最大规模的维生素C试验-CITRIS-ALI试验，发表于2019年。这项多中心、随机、双盲试验共纳入167名脓毒症和ARDS患者，所有患者随机分组至接受每6小时静脉注射50mg/kg一次HDIVC，且连用4天，与安慰剂相比，28天全因死亡率具有显著差异。维生素C组28天死亡率为29.8%，而安慰剂组为46.3%，尽管这是次要结局。试验结束后，其对死亡率的统计影响长达60天。在HDIVC输注期间死亡率下降最为显著(图5)。此外，HDIVC组无机械通气天数明显增加(HDIVC组13.1天，安慰剂组10.6天，平均差2.47，95%置信区间为0.90-5.85，p=0.15)，第28天无ICU天数(HDIVC组10.7天，安慰剂组7.7天，p=0.03)，无住院天数也更多(分别为HDIVC组22.6天，安慰剂组15.5天，p=0.04)。本试验未发现SOFA评分、C-反应蛋白、血栓调节蛋白或降钙素原显著降低。然而，这些生物标志物和评分在ICU早期“中止”的患者(一组严重转移至HDIVC组)或死亡患者(严重转移至安慰剂组)中没有进行测量，这表明存在强烈的选择偏倚，这使得这些结果难以解释。其他几项HDIVC随机对照试验正在进行中，例如VICTAS试验，急性肺损伤的预防和早期治疗的临床试验网络(PETAL Network)目前正计划开展一项HDIVC预防ARDS的随机对照试验。

维生素C治疗的不良反应

在上述所有脓毒症试验中，HDIVC被认为安全且没有明显的副作用。此外，两项针对非医疗患者的研究并没有报告不良副作用。第一项是在594名外科危重病人中，每8小时输注1000毫克维生素C，同时口服维生素E28天，结果显示，急性肺损伤和多器官衰竭发生率显著降低，而没有副作用。第二项是在烧伤面积大于50%的患者最初24小时内以66毫克/千克/小时的速度持续输注维生素C，研究表明，患者对该疗法耐受良好，没有报告任何副作用。人们提出HDIVC的一个副作用是增加草酸肾结石产生的倾向，但这一点至今尚未在任何临床试验中得到证实。

维生素C使用时要考虑的一个因素就是它会导致几乎所有即时设备上的即时血糖读数的人为升高。然而，它不会因基础代谢率而提高血糖读数，也不会提高采用己糖激酶技术进行分析的血气实验室血糖结果。这一发现最近被5名患者的回顾所质疑，这些患者没有意识到这一差别。目前，考虑到因人工血糖仪读数而使用不正确的胰岛素剂量所导致的低血糖风险，在开始任何胰岛素治疗之前，必须注意确保代谢实验室(即基础代谢率(BMP)）或动脉血气分析(ABG)的准确血糖水平。

结论

大量的动物实验和临床研究正在为HDIVC在脓毒症治疗中的关键作用建立一个令人信服的案例。基于多种作用机制，在其他脓毒症治疗都失败时，维生素C或许成功，又或者可促进多模态方法的成功。然而，并不是所有的维生素C疗法都是一样的。由于生物利用度的限制，口服给药不能满足重症状态下治疗所需的血浆水平，例如脓毒症、脓毒性休克和ARDS。此外，我们有意使用缩写HDIVC来强调这是一种与口服维生素C或低剂量静脉注射完全不同的疗法。

目前正在进行多个关于HDIVC的随机试验，在结果发表之前，考虑到它的安全性，临床上可以尝试HDIVC，但尚未得到脓毒症指南的支持。临床医生应针对现有文献进行仔细地评估，以了解HDIVC在脓毒症和其他综合征中的药代动力学、生理学和临床证据，并同患者和/或家属共同权衡维生素C输注的风险和益处。