育亨宾被称为天然的“植物伟哥“，不含激素类物质，无副作用，可经常服用。需要注意的是，可能会出现暂时性的轻度头晕、口干、心悸等症状，一般可自行消失。具体注意事项可进入产品页查看：

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育亨宾类天然产物是衍生自色氨酸和环烯醚单萜断马钱子甙的五环吲哚生物碱（Scheme 1）。自1900年由Spiegel分离得到yohimbine（1）并于1943年由Witkop确定其结构后，化学家们已鉴定出多种育亨宾异构体。其因D环周围的立体化学排列不同而分为四个不同亚家族，即正常（normal）、别（allo）、伪（pseudo）或表（epiallo）结构，代表成员分别为yohimbine（1）、rauwolscine（2）、pseudoyohimbine（3）和reserpine（4）（Scheme 1）。该类生物碱表现出中枢神经系统活性，从而引起了研究人员极大的兴趣。近日，美国西北大学Karl A. Scheidt课题组完成了yohimbine生物碱的简洁不对称合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b12319）。

逆合成分析（Scheme 1）：作者设想由已知的β-酮酸酯5通过不对称还原合成(-)-rauwolscine（2），β-酮酸酯5可以通过二酯6的还原和同系化然后闭环得到，该关键中间体源于烯醇内酯7的酰胺化/异吲哚并喹啉阳离子环合反应产生，7可以由市售的醛8通过NHC催化的二聚反应得到。此外，作者将四环6作为潜在前体通过在C/D和D/E环连接处进行选择性立体化学反转构建非对映异构的正常、伪和表育亨宾母核。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以市售的醛8为起始原料（Scheme 2），在NHC预催化剂9催化下构建出对映体富集的烯醇内酯7（83%，99:1 er，＞95:5 dr），然后探索了其与色胺的关键酰胺化/异吲哚并喹啉阳离子环合构建6这一过程。通过对反应条件进一步优化，作者在CH2Cl2/Na2CO3水溶液两相溶剂体系中用2 eq.的10处理7后，进行酸化和TFA促进的环化反应，得到可分离的6的非对映异构体混合物（80:20），其内酰胺经BH3·DMS选择性还原得到叔胺11。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在组装ABCD环后，作者将注意力转向E环的构建。然而，作者用Arndt-Eistert或Kowalksi条件均未得到目标产物。随后，作者将注意力转向Wittig-Horner型条件。通过对温度和还原剂等筛选，发现在过量12存在下，在0 ℃下用LDBBA处理11可以70%的收率得到13。尽管强酸性条件[p-TsOH（10 eq.），MeOH, 80 ℃]可以将13转化为双(甲基酯），但后续环化产生14a/14b的不可分离混合物。最后，作者利用较温和的条件[p-TsOH（2 eq.），DCM/MeOH，0-45 ℃]处理13得到可分离的α-氧代酮烯二硫缩醛15及少量区域异构体副产物（60:40），然后在甲醇中用HgCl2/BF3·OEt2脱除其α-氧代-乙烯酮二硫缩醛得到甲酯5。β-酮酯5经NaBH4还原得到17-epirauwolscine 16，但未生成2；在SmI2催化下，以H2O为质子添加剂时，可以65%的收率得到(-)-rauwolscine 2，为单一非对映异构体；利用LiOH将β-酮酸酯5脱羧后，经改良的Wol?-Kishner还原得到未取代的E环产物(-)-alloyohimbane 17。此外，作者合成的2、16和17的步骤经济性优于其先前报道的不对称合成。

在完成别育亨宾的构建后，作者尝试合成其他育亨宾异构体，并考察了异吲哚并喹啉阳离子非对映选择性环合的条件（Table 1）。在亚胺水解后，通过萃取分离出中间体羟基内酰胺18（?85:15 d.r.）。在较高温度或用乙酸酯活化剂时，反应效率和选择性降低；利用Lewis和Br?nsted酸在-78 ℃下反应时，反应表现出高选择性和高效率（78%，95:5 d.r.）。然而，18在40 ℃下进行反应会导致非对映选择性的逆转得到19（69%，73:27 d.r.）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步研究非对映选择性，作者用entry 7条件处理纯6，并在40 ℃下反应4天后得到相同的非对映体比例（6:19=27:73）；延长反应时间或使用手性添加剂（硫脲或磷酸）均未改变该比例。此外，在40 ℃下用无水HCl代替TMSCl处理18未产生相同的产物比例，表明酸催化不影响反应平衡。因此，在低温下观察到的高非对映选择性是动力学控制闭环的结果；而升高温度后，平衡机制发挥作用并得到热力学更稳定的四环19，作为主要产物。

通过上述条件，可以高非对映选择性地得到别育亨宾前体6（Scheme 3）。在-20 ℃下THF-EtOH（1:1）中用NaOEt处理6可以将C15位选择性差向异构化得到伪育亨宾前体20。在氧气气氛中，利用乙酸铜(II)将20氧化为烯酰胺，再经NaBH4还原得到育亨宾前体21，为单一非对映异构体。最后，对环化条件优化后，可以适当的非对映选择性（73:27 d.r.）得到表育亨宾前体19（69%）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

Karl A. Scheidt课题组以市售的4-氧代丁烯酸乙酯8为原料完成了 (-)-rauwolscine 2和(-)-alloyohimbane 17的简洁不对称全合成。NHC催化的关键环化产物7可以转化为复杂的四环内酰胺6，其作为通用中间体可以合成其他育亨宾异构体。此外，利用手性NHC催化剂（+或-）可以构建出该生物碱的所有八个立体异构体母核，这为发现新的生物活性分子提供了化学基础。

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●JACS：西湖大学石航课题组通过η6-配位实现Ru(II)-催化芳基氟化物的胺化●ACS Catal.：钯催化下手性α-硼烷基铜与芳基溴化物的立体定向交叉偶联●Chem. Sci.：曼彻斯特大学Procter课题组实现亚砜介导的酚的氧化交叉偶联●JACS：哥伦比亚大学Lambert课题组实现光电催化下醚的高区域选择性C-H官能团化●JACS：通过不对称[5+1]环化构建N-(杂)芳基哌啶近日在一项发表在国际杂志Science Translational Medicine上的研究中，来自隆德大学的研究人员发现，治疗性无能的药物育亨宾或许可以帮助治疗那些因特殊基因突变而引发胰岛素产量减少的2型糖尿病患者。

研究发现育亨宾可以有效降低血糖

文章中研究人员对50名患2型糖尿病的男性和女性个体进行研究，这些个体都发生了基因α（2A）-AR的突变，其都使用了育亨宾来改善胰岛素的产量并且有效降低血糖。

??研究者Anders Rosengren表示，如果一个糖尿病患者携带风险突变的话，那么他对于应激激素比如肾上腺素就会异常敏感；而大约40%的2型糖尿病患者则携带有这种突变，并不是患者没有压力，而是肾上腺素抑制了其机体胰岛素的分泌。文章中研究人员揭示了药物育亨宾如何克服这种突变引发的效应，这就好比是汽车不断刹车一样，如果增加育亨宾的使用个体就会松开刹车时的汽车保持正常的行使，在机体中细胞也会分泌足量的胰岛素来调节血糖。

饮食和锻炼都是控制糖尿病的良策

当然育亨宾也并不是没有副作用，在研究中有些患者就引发了焦虑症及高血压等症状；有研究者就表示可以通过靶向作用单一的基因来帮助治疗那些患有糖尿病的个体，而大约有300个基因在糖尿病发病过程中扮演着重要角色，Zonszein教授说道，这些基因中仅有一些发生了突变，在实际治疗过程中我们并不需要利用遗传治疗对大部分患者进行治疗。

??目前有很多药物可以降低血糖，而且患者结合饮食锻炼完全可以有效控制2型糖尿病的发展，研究者指出，2型糖尿病也是一种生活方式不当引发的疾病，换句话说生活因子会诱发该疾病，但是疾病的严重性和易感性往往是由遗传突变所影响的。生活方式的改变，比如饮食、锻炼及体重的减轻都将是控制2型糖尿病发展的良策。